专题笔谈│生物制剂在儿童中重度特应性皮炎治疗中的研究进展

摘要

      特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病，严重影响患者的生存质量。传统治疗如外用糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂等在中重度患者的治疗中具有局限性。随着对疾病发病机制的深入理解，生物制剂展示出巨大的应用前景。该文总结了有关生物制剂治疗儿童AD患者的临床研究，为临床医生提供相关前沿信息。

关键词

　儿童；特应性皮炎；生物制剂

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是最常见的炎症性疾病之一，以慢性、反复发作性皮疹和难治性瘙痒为特征，通常在婴幼儿时期起病［1］。在过去几十年里，AD的发病率逐年增加。在发达国家，高达20%的儿童和10%的成人受到影响［1-2］。AD的发病机制十分复杂，至今尚未完全阐明，涉及免疫失衡、遗传易感性、皮肤屏障功能障碍、微生物失衡、环境、饮食、精神等多方面因素［1-2］。AD的慢性、复发性病程严重影响了患者及其家庭成员的生活质量，也给其带来了心理和经济负担。儿童AD的治疗策略具有个体差异性，主要包括日常管理规范、局部治疗（如外用润肤剂、糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂）、光疗、系统性治疗（如传统免疫抑制剂）。随着对AD发病机制的深入探讨，生物制剂逐渐应用于临床，治疗难治性中重度儿童AD患者。本文针对近期生物制剂治疗儿童中重度AD的相关研究进展进行综述，总结了抗白介素（IL）4-受体单抗（度普利尤单抗）、抗IL-31受体单抗（奈莫利珠单抗）、抗IL-13单抗（曲罗芦单抗、来瑞组单抗）、抗IgE单抗（奥马珠单抗）在儿童中重度AD中的临床研究。

度普利尤单抗是一种完全人源化单克隆抗体，可以与IL-4受体和IL-13受体共有的α亚单位结合，抑制IL-4和IL-13的信号转导，而这两者是AD发病中介导2型炎症免疫应答的关键细胞因子。度普利尤单抗是第一个也是惟一被批准用于治疗从婴儿期到成年期的中重度AD的生物制剂。它于2017年和2019年分别被美国食品药品监督管理局（US Food and Drug Administration，FDA）和欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准用于治疗成人和青少年（≥12岁）中重度AD。在2020年和2022年，度普利尤单抗相继被FDA批准用于治疗6～12岁儿童中重度AD和6月龄至5岁儿童中重度AD。中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）于2022年批准度普利尤单抗用于治疗外用处方药控制不佳或不建议使用外用处方药的≥6岁～<12岁儿童中重度AD患者。

奈莫利珠单抗是一种针对IL-31受体α亚单位（IL-31Rα）的人源化单克隆抗体。它与神经纤维、免疫细胞或角质形成细胞上的IL-31受体结合，可抑制瘙痒感觉通路的激活。奈莫利珠单抗可以有效缓解成年AD患者的症状。到目前为止，有2项为期12周［NCT01986933，part A］和24周［NCT03100344］的有关奈莫利珠单抗治疗中重度成人AD患者的Ⅱ期随机临床试验已经完成，两者都报告了每月皮下注射奈莫利珠单抗可以显著改善患者的皮肤炎症和瘙痒症状［15-16］。另有为期64周扩展研究［NCT01986933，part B］进一步支持了奈莫利珠单抗的疗效和良好的耐受性［17］。

曲罗芦单抗是一种高亲和力的人源化单克隆IgG4抗体，特异性地与IL-13表位的A和D螺旋高亲和力结合，阻止其与IL-13受体α1和α2亚基（IL-13Rα1和IL-13Rα2）的相互作用，IL-13是AD体征和症状的关键驱动因素［24］。基于ECZTRA1-3临床试验的结果，曲罗芦单抗于2021年6月在欧盟获得批准，用于治疗适合系统治疗无效的成年中度至重度AD患者；于2021年12月获得FDA批准，用于治疗成人的中度至重度AD，前提条件是外用处方药无法充分控制病情或不宜使用此类药品，可联合或不联合TCSs使用［25-27］。曲罗芦单抗是FDA核准的首个惟一特异性结合并抑制IL-13细胞因子的生物制剂。ECZTRA 1［NCT03131648］和ECZTRA 2［NCT03160885］是两项随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的Ⅲ期试验，中度至重度成人AD患者被随机分配（3∶1）接受每2周皮下注射曲罗芦单抗300 mg或安慰剂治疗，结果显示在曲罗芦单抗治疗16周后，患者的瘙痒、皮疹、睡眠质量均得到显著改善，并且在长达52周的持续治疗中耐受性良好［26］。ECZTRA 3［NCT03363854］进一步支持曲罗芦单抗联合TCSs在治疗成人中重度AD患者的疗效［27］。

对于曲罗芦单抗在中重度青少年AD中的应用，已经进行了3项Ⅲ期临床试验，研究结果尚未报道。ECZTRA 6［NCT03526861］是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估曲罗芦单抗在青少年受试者中的疗效、安全性和耐受性［28］。ECZTEND［NCT03587805］是一项Ⅲ期、多中心、开放标签、单臂、长期扩展试验，旨在评估曲罗芦单抗治疗青少年中重度AD患者的长期安全性［29］。

针对曲罗芦单抗在12岁以下AD患儿中的药代动力学和安全性，TRAPEDS 1［NCT05388760］最近在2022年5月发布，估计在2025年11月完成［30］。这是一项Ⅱ期、单一（评估者）盲法、随机、平行组试验，有53例2～11岁的中重度AD参与者。曲罗芦单抗皮下注射初始治疗期为16周，随后52周作为维持性开放标签治疗［30］。主要观察结果指标包括第16周的谷浓度（Ctrough），以及最大血浆浓度（Cmax）、达到最大观察血浆浓度的时间（Tmax）等［30］。

来瑞组单抗是一种与IL-13具有高亲和力的新型单克隆抗体，其表位与IL-4受体α亚单位（IL-4Rα）的结合位点强烈重叠，从而阻止IL-13Rα1/IL-4Rα异构体受体信号复合物的形成［31］。在Ⅱa期临床试验［NCT03443024］和Ⅱb期剂量范围试验［NCT03443024］中，报道了来瑞组单抗对成人中重度AD的疗效和安全性［32-33］。Adore［NCT04250350，n=200，12～17岁］是一项为期52周的Ⅲ期、开放标签、单臂研究，旨在评估来瑞组单抗对中重度AD患儿的安全性和有效性，每2周给予来瑞组单抗皮下注射治疗，主要终点是参与者因不良事件而中止研究的百分比，这项研究于2022年7月完成［34］。Adhere［NCT04250337，n=228，12岁及以上］旨在评估来瑞组单抗联合TCSs的疗效和安全性，是一项Ⅲ期、双盲、随机、安慰剂对照的试验，为期16周，已于2021年9月结束［35］。这2项临床研究结果尚未报告。

奥马珠单抗是第一个也是惟一商业化的抗IgE抗体。它是一种人源化单克隆抗体，主要针对游离系统IgE重ε链的恒定区，并抑制其与IgE受体的结合，从而限制肥大细胞脱颗粒和炎症介质释放［36］。它已被批准用于6～12岁的持续性过敏性哮喘患者和≥12岁的慢性荨麻疹患者［37］。奥马珠单抗已被超说明书使用治疗AD患者，但相关报道结果不同，缺乏大样本量的临床试验研究［38-40］。

AD抗IgE儿科试验［ADAPT，NCT02300701］是一项为期24周的单中心、双盲、安慰剂对照的随机临床试验，于2018年8月结束［41］。该研究是迄今为止在患有严重AD患儿中进行的抗IgE药物的最大随机临床试验，共纳入62例4～19岁重度AD患儿，接受奥马珠单抗或安慰剂的皮下注射，奥马珠单抗的剂量基于总IgE和体重［41-42］。治疗24周后，AD疾病严重程度评分（SCORing Atopic Dermatitis，SCORAD）改善的平均差异在调整后为-6.9（95%CI，-12.2～-1.5；P = 0.01），疾病严重程度和开放标签评分也得到了改善［42］。

中重度AD严重影响患儿和照顾者的生活质量和心理健康，其治疗仍是一个棘手的问题。传统免疫抑制剂在中重度AD患儿中可作为超说明书酌情使用，但其对部分患儿的疗效有局限性，且长期安全性不佳。随着对AD病理生理学的探索，一系列针对炎症因子的生物制剂的研发为中重度AD患者提供了新的选择。度普利尤单抗是第一个也是惟一被批准用于治疗从婴儿期到成年期的中度至重度AD的生物制剂，可以作为单药治疗或与局部药物和其他系统性治疗联合使用，具有良好的疗效和可接受的安全性，其在手足AD治疗以及预防AD患者合并症方面的应用仍在进一步的临床试验中。其他新型生物制剂由于缺乏长期安全性和疗效评估，属于二线选择。其中，针对IL-31R的奈莫利珠单抗治疗中重度AD的儿童患者可以显著缓解瘙痒症状，改善皮疹和睡眠质量，其疗效得到了16周临床试验的支持，但长期疗效和安全性仍有待研究。其他新兴的生物制剂，如来瑞组单抗、曲罗芦单抗目前仍在进行临床试验以评估其在儿童AD患者中的应用，研究结果尚未被报道。需要注意的是，儿童患者处于发育生长期，而新型生物制剂对未成熟的免疫系统的长期影响仍未可知。未来，大规模和长期的前瞻性研究是当务之急，以进一步研究生物制剂对儿童AD患者的疗效和安全性。

此位出处：中国实用儿科杂志 中国实用儿科杂志 2023-09-21 11:25 发表于辽宁

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